Инспектирование производителей ветпрепаратов: ответы на актуальные вопросы

23-25 сентября в Светлогорске (Калининградская область) прошла IV Всероссийская GMP-конференция с международным участием, организованная Минпромторгом России совместно с ФБУ «ГИЛС и НП». Как и в прошлые годы, конференция собрала ведущих международных и российских экспертов в области надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP).

24 сентября в рамках конференции состоялись панельная дискуссия и круглый стол для производителей ветеринарных препаратов, организатором которых выступило подведомственное Россельхознадзору ФГБУ «ВГНКИ».

Модератором панельной дискуссии «Вопросы регулирования производства и оборота лекарственных средств для ветеринарного применения» был Данила Рудняев, начальник отдела инспекции производства на соответствие требованиям надлежащей производственной практики ФГБУ «ВГНКИ». В дискуссии приняли участие представители ФГБУ «ВГНКИ», Россельхознадзора и иностранных регуляторов.

Анна Бабушкина, заместитель начальника управления внутреннего ветеринарного надзора Россельхознадзора, рассказала об изменениях нормативной базы в отношении регулирования обращения лекарственных средств для ветеринарного применения на территории Российской Федерации. В ее презентации были затронуты следующие темы:

  • изменения в Федеральном законе от 12.04.2010 года № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [1];
  • необходимость разработки (внесения изменений) в нормативно-правовые акты в связи с вступлением в силу Федерального закона от 02.08.2019 года № 297-ФЗ «О внесении изменений в отдельные законодательные акты Российской Федерации в части регулирования обращения лекарственных средств для ветеринарного применения» [2];
  • законопроект «О внесении изменений в отдельные законодательные акты Российской Федерации по вопросу ввода в гражданский оборот лекарственных препаратов для ветеринарного применения» [3].

Стивен Карли (Steven Karli), директор Центра ветеринарной биологии Службы инспекции здоровья животных и растений Министерства сельского хозяйства США (USDA), говорил об особенностях организации и проведения проверок производителей иммунобиологических лекарственных средств для ветеринарного применения на территории Соединенных Штатов Америки. В США за разработку и контроль за соблюдением Правил GMP отвечает Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (FDA). Правила надлежащей производственной практики США изложены в Разделе 21 «Food and Drugs» Свода федеральных нормативных актов США (CFR), а свод правил и положений, изданных федеральными агентствами в отношении животных и продуктов животного происхождения, представлен в Разделе 9 «Animals and Animal Products». На территории США расположено порядка 100 площадок, производящих иммунобиологические лекарственные средства, а в отделе инспектирования работают 10 инспекторов.

Винсент Ньювиале (Vincent Neuviale), инспектор фармацевтических производств препаратов для ветеринарии, представил информацию о GMP-инспектировании, проводимом Французским агентством ветеринарных препаратов (ANMV). Он рассказал об организации инспектирования во Франции и, в частности, остановился на следующих моментах:

  • программирование и планирование (Programming and Planning): подход, основанный на определении риска;
  • подготовка к инспектированию (Preparation for inspection): уведомление об инспекции, документарная проверка, план инспектирования;
  • проведение инспектирования (Carrying out the inspection): различные типы инспекций, точки осмотра;
  • подготовка первоначального отчета (Writing and sending initial report): шаблоны для отчетов, содержание (наблюдения и недостатки GMP);
  • оценка ответов уполномоченного лица и заключение (Assessment of QP responses and conclusion);
  • статус соответствия ветеринарных фармацевтических компаний и решения (Compliance status of Veterinary Pharmaceutical Companies and decision).

На территории Франции все производители лекарственных средств должны иметь GMP-сертификат, выданный регулятором. Если предприятие не соответствует требованиям GMP с условиями проведения корректирующих и предупреждающих действий (САРА), то GMP-сертификат не выдается или этот сертификат выдается с ограничениями.

Эрик де Риддер (Eric De Ridder), член Управляющего комитета Международной ассоциации по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для ветеринарного применения (VICH), выступил с презентацией о работе своей ассоциации. В его презентации были затронуты следующие темы:

  • что такое VICH: кто участвует, роль VICH и цели, сфера деятельности по сравнению с Международной комиссией ФАО/ВОЗ по внедрению кодекса стандартов и правил по пищевым продуктам (Codex Alimentarius) и Всемирной организацией по охране здоровья животных (OIE);
  • структура и роли: роль Управляющего комитета, роль наблюдателей Управляющего комитета, роль VICH Outreach Forum;
  • как разрабатываются руководства (VICH GLs);
  • достижения VICH.

Сразу за панельной дискуссией состоялся круглый стол «Актуальные вопросы инспектирования производителей лекарственных средств для ветеринарного применения на соответствие требованиям надлежащей производственной практики». На этом круглом столе Данил Рудняев представил статистические данные и прокомментировал наиболее часто встречающиеся несоответствия при инспектировании производителей лекарственных средств для ветеринарного применения, перечень которых размещен на сайте ФГБУ «ВГНКИ» [4].

Далее Данил Рудняев, Анна Бабушкина и Василина Грицюк, начальник Службы мониторинга эффективности и безопасности, стандартизации и экспертизы лекарственных средств для ветеринарного применения и кормовых добавок ФГБУ «ВГНКИ», отвечали на вопросы иностранных и российских производителей лекарственных препаратов. Ниже приведены только некоторые из заданных вопросов и полученные на них ответы.

Вопрос 1: Новая редакция Приложения № 15 GMP ЕС «Квалификация и валидация» вступила в действие 1 октября 2015 года [5]. Пункт 10.14. в разделе «Валидация очистки» этого Приложения говорит о том, что если процесс очистки является неэффективным или не подходит для некоторых видов оборудования, то для каждого лекарственного средства следует использовать специально предназначенное оборудование или применять другие соответствующие мероприятия. Если в процессе инспектирования производственная площадка предоставит обоснование того, что процесс очистки используемого оборудования является неэффективным или не подходит для данного вида оборудования, однако для производства конкретного лекарственного средства используется только специально предназначенное (выделенное) оборудование, будет ли такое обоснование принято российскими инспекторами в качестве объяснения отсутствия валидации очистки оборудования?

Ответ: Если мы говорим о валидации очистки, то пока эти изменения не будут приняты в нашем законодательстве, и в последующем законодательстве ЕАЭС, мы их принимать не будем. Есть какие-то рекомендации, какие-то руководства, но не все руководства становятся законодательными в различных странах. Правила GMP в различных странах имеют некоторые различия, и эти различия принимаются регуляторными органами на основе различных походов и различных рисков.

Вопрос 2: В апреле 2019 года на сайте Россельхознадзора были опубликованы «Рекомендации по применению подхода крайних вариантов при валидации процессов производства» [6]. Данные рекомендации описывают только следующие два случая: при валидации процессов, проводимых в асептических условиях (наполнение питательными средами, Media Fill); при валидации процесса производства на стадии смешивания (приготовления). Если в процессе инспектирования производственная площадка предоставит документально оформленное научное обоснование пригодности подхода брекетинга для последующего изучения стабильности, будет ли такое обоснование принято российскими инспекторами?

Ответ: Последующее изучение стабильности дает уверенность и производителю, и потребителю, в том числе, в том, что препарат стабилен в течение всего его срока годности, и качество его не будет меняться. В Правилах GMP даже написано, что если есть какие-либо значительные отклонения в процессе, то серия в обязательном порядке должна быть включена в программу последующего изучения стабильности. Как здесь мы будем применять подход брекетинга? Нет, подход брекетинга при изучении стабильности мы принимать не будем. В программу последующего изучения ежегодно должна включаться как минимум одна серия произведенного лекарственного препарата в каждой дозировке и в каждом виде первичной упаковки.

Вопрос 3: Пункт 228. (6.25) Правил GMP говорит о том, что если нерасфасованную продукцию хранят длительное время до упаковки и (или) передачи с производственного участка на участок упаковки, необходимо изучить и оценить влияние этого фактора на стабильность готовой продукции; данное требование применяется также к промежуточной продукции, которая хранится и используется в течение длительного периода [7]. Применяется ли требование по включению в программу последующего изучения стабильности также к антигенам, которые изготавливаются на производственной площадке для последующего использования при производстве готовых лекарственных форм?

Ответ: Это требование должно быть применимо и к антигенам, потому что они часто хранятся в течение длительного периода, иногда до года. Если, например, вакцина была произведена не из антигена, который был только что изготовлен, а из антигена, который был изготовлен год назад, то, соответственно, показатели качества с течением времени хранения могут измениться. Соответственно, стабильность нужно изучать. Это относится к «длительному хранению». Мы внутренне для себя решили, что для антигенов — продукции, которая требует особых условий хранения, это должно быть не больше месяца.

Вопрос 4: В марте 2019 года на сайте Россельхознадзора был опубликован «Проект заполняемых форм по устранению несоответствий по результатам инспектирования производителей (иностранных производителей) лекарственных средств для ветеринарного применения», который связан с пунктом 4) части 4 статьи 65 Федерального закона от 12.04.2010 года № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», введенной Федеральным законом от 04.06.2018 года № 140-ФЗ [8]. Будет ли Россельхознадзор согласовывать срок устранения критических нарушений?

Ответ: Сейчас еще не изданы подзаконные нормативные акты, которые регламентируют порядок принятия решения о запрете применения лекарственного средства, если на производстве выявлены критические несоответствия и, соответственно, полномочия как Россельхознадзора, так и Минсельхоза. Сейчас проект внесения изменений о полномочиях проходит ряд согласований. Поэтому мы разместили на сайте эти формы. Нас нужно уведомлять о том, что вы приняли решение об устранении критических нарушений. Ответ от Россельхознадзора ждать не нужно, нужно подавать новую заявку на инспектирование.

Вопрос 5: Производственная площадка получила GMP-заключение по результатам инспектирования, проведенного в отношении производства лекарственного препарата и спустя некоторое время хочет начать производство этого препарата для рынка Российской Федерации в другом здании или помещении, или на другом оборудовании (которые не были проверены во время инспектирования). Возможно ли это без проведения нового инспектирования, если технологическая схема производства препарата не поменялась?

Ответ: Мы, как регуляторы, должны понимать, что происходит с препаратом, как он производится. Если мы говорим о замене какой-то единицы оборудования того же типа, здесь проблем нет, у нас для этого установлена периодичность инспектирования, но если вы меняете производственный участок, переносите производство в другой цех — здесь должна быть повторная инспекция.

Круглый стол продолжался более двух часов, и эксперты смогли ответить более, чем на 30 вопросов производителей. Также в рамках конференции представители Россельхознадзора и ФГБУ «ВГНКИ» провели отдельные переговоры с представителем USDA Стивеном Карли. Стороны выразили заинтересованность в сотрудничестве и взаимном информировании о предстоящих инспекциях, обсудили системы инспектирования производителей лекарственных средств для ветеринарного применения в России и в США [9].

Всероссийская GMP-конференция закончилась, но общение российских и иностранных регуляторов продолжается. Так, 26 сентября в Москве состоялись переговоры директора ФГБУ «ВГНКИ» Леонида Киша и Полномочного министра, советника по вопросам сельского хозяйства посольства США в России Дианы Аяла. Главной темой переговоров стало инспектирование американских производителей лекарственных средств для ветеринарного применения, поставляющих или желающих поставлять свою продукцию в Россию. Стороны обсудили состоявшуюся недавно конференцию, в которой принимали участие как эксперты ФГБУ «ВГНКИ», так и представитель Службы инспекции здоровья животных и растений Министерства сельского хозяйства США [10].

Автор материала: Константин Морозов,
специалист по надлежащей производственной практике
ООО «Сева Санте Анималь»